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【生物】淺析抗藥抗體水平高低對生物類似物相似性判斷的一種影響

2020-08-29 12:01:10 CPhI制藥在線


截止到2020年,全球多款重磅生物藥的專利保護將會相繼到期,這將在一定程度上提振全球各大制藥公司布局生物類似物的熱情。目前,以EMA、FDA為代表的權威藥物監管機構發布的生物類似物指南中,均已明確生物類似物不是仿制藥,而是與已通過審批的參比藥物相似的生物藥品。


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作為全球生物類似物監管領域的先行者,歐盟EMA于2014年起草了生物類似物指南,并在隨后的2015年正式生效,在全球首次建立了生物類似物的審批審批通道。在過去兩年,歐盟批準的生物類似物數量超過了20個。比較而言,FDA在這一方面的起步較晚,生物類似物監管審批指導草案的發布始于2012年。在剛剛過去的2016年,FDA批準了4款生物類似物。

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截止到2020年,全球多款重磅生物藥的專利保護將會相繼到期,這將在一定程度上提振全球各大制藥公司布局生物類似物的熱情。目前,以EMA、FDA為代表的權威藥物監管機構發布的生物類似物指南中,均已明確生物類似物不是仿制藥,而是與已通過審批的參比藥物相似的生物藥品。

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盡管EMA與FDA就生物類似物審批的具體指導規則方面存在著諸多差異,但是按照目前的審批辦法,生物類似物在提交上市申請之前應進行與參比原研藥的生物相似性試驗,即證明生物類似藥與參比原研藥之間在臨床上沒有顯著性的差異,這是目前生物類似物獲批上市的必要條件。


生物類似物與參比藥物的相似性原則是目前監管機構普遍采用的規則。用于驗證相似性的比較性研究涉及到體外、體內、藥物代謝動力學、藥效學以及后續的臨床研究等的一系列分析過程。生物類似物與原研藥物進行臨床比較研究的目的在于降低體外研究、藥物代謝動力學研究等生物藥特性分析之外依然存在的不確定性。

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可以肯定的是,參比原研藥在獲批上市之前,其療效以及安全性已經通過關鍵性的臨床試驗得到證實,并且在隨后的臨床應用實踐中得到了進一步的確認。在這種認知基礎上,生物類似物的臨床試驗由此也可以看作是一種有關生物藥特性的測定過程,測定的目的在于證明生物類似物針對參比原研藥一種獲批適應癥的臨床益處。隨后,基于作用機制與作用療效的對應,監管機構可以視具體情況將生物類似物的適用范圍合理外推至參比原研藥的其他適應癥。



對于這種相似性,生物藥誘導機體產生的抗藥抗體水平是影響藥物監管機構對生物類似物進行審評審批的一個重要因素。無論是生物類似物還是參比原研藥,因其免疫原性均有可能誘導體內抗藥抗體的產生,這種抗體的出現有可能改變藥物在體內的生物學性質,比如藥物代謝動力學、藥效學方面的特性以及毒性特征,進而影響藥物的治療效果以及不良反應的發生。

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在臨床試驗中,患者抗藥抗體的發生是對樣本人群的檢測統計獲得的。通常,患者抗藥抗體發生率的檢測受到多種因素的影響,包括患者疾病狀態、檢測方法類型、檢測方法的敏感性以及藥物對檢測結果的干擾。在生物類似物與參比原研藥的隨機對照試驗中,當兩者抗藥抗體的檢測方法完全相同,同時其他的主要臨床終點尤其是藥物代謝動力學的終點經驗證均等價時,抗藥抗體發生率的差異可以較為準確地反映出這兩者之間免疫原性的相對強弱。免疫原性的差別則可以反映出諸如糖基化修飾、聚集體、雜質以及劑型配方等方面的細微差別。

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一種需要說明的情況,如果抗藥抗體的測試顯示在研生物類似物與參比原研藥相比具有更大的免疫原性的情況下,那么相似性或等價性的判定就會受到很大的影響,通常免疫原性更低的生物類似物才更加容易獲得藥物監管審批機構的認可。在這種背景之下,設置相應的不同時間節點通過抗藥抗體陽性人群與抗藥抗體陰性人群的比較性研究,進一步明確抗藥抗體是否會對在研藥物的藥物代謝動力學、不良反應以及療效產生影響,這就顯得非常有必要。如果分別對于陽性人群和陰性人群,生物類似物與參比原研藥在安全性以及療效方面沒有顯著性差異,那么這就可以排除抗藥抗體對藥物臨床效果造成干擾的情況,進而增加在研生物類似物成功上市的可能性。


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來源:制藥在線

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